为什么偶发性使用英夫利西单抗与对该药的抗体形成率较高有关？

Question

2019-01-26 01:59:10 +0000 2019-01-26 01:59:10 +0000

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为什么偶发性使用英夫利西单抗与对该药的抗体形成率较高有关？

许多研究表明，与定期给药相比，如每8周给药一次，偶发性使用英夫利西单抗（和其他抗TNF药物）会增加对该药的抗体形成率[1, 2, 3, 4, 5]。为什么维持性用药导致抗体的发生率低于偶发性用药，其根本机制是什么？

为什么对某些药物如英夫利西单抗等形成抗体，而对其他药物却不形成抗体？

偶发性用药是指仅在需要时才间歇性地使用该药。

1 维持性或偶发性治疗后对英夫利西单抗的抗体反应在克罗恩病中的发生率和重要性。

2：Theodore M. Baless Stephen B. Hanauer. 炎症性肠病中的先进疗法。第二卷：IBD和克罗恩病。688

摘录：

中断预定的维持性抗TNF治疗或间断性治疗一直与较高的抗体形成率有关。已注意到，当患者接受偶发性治疗时，其抗体形成率高达60%[3]。这比起一贯较低的抗体形成率要高得多，在8%到12%之间，而在接受计划性维持治疗的患者中，这一比例一直较低[4，5]。[………..]一般情况下，我们建议避免进行间歇性治疗。

3：Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long term efficacy of inflixmimab in Crohn’s disease. N Engl J med.2003; 348(7):601-608

4: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. 柳叶刀。2002; 359(9317):1541-1549.

5: Scheriber S, Khaliq-kareemi M, Lawrance IC, et al Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N engl J Med. 2007;357(3):239-250.

medications

来源

Karl http://health.stackexchange.com/users/15135

答案 (1)

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LаngLаngС http://health.stackexchange.com/users/15135 · Accepted Answer · 2019-02-23 11:31:37 +0000

根据观察角度的不同。

如果我们假设不是所有的患者都以相同的发生率形成抗体，而是所有的患者都以相同的概率形成抗体，而且是一个相同的患者以恒定的速率形成抗体，那么可以观察到一个相当简单的免疫原性效应：在恒定给药中，抗体只是以恒定的速率用完了，是活性的和结合的，但不是游离的和可测量的。在偶发性治疗中，抗体的产生率会导致更多的游离抗体（没有用完），可以测量–一旦抗体被重新引入系统中，立即可用于对生物制剂的作用。

最近一篇论文将这种情况总结为：
治疗方案包括生物制剂治疗；然而，有一部分患者对生物制剂失去反应，部分原因是由于抗药物抗体（ADAbs）的形成。
对2009年1月至2015年8月发表的文章进行了全面的文献检索，报告阿达木单抗（ADM）、certolizumab pegol（CZP）、golimumab、infliximab（IFX）、ustekinumab和vedolizumab在炎症性肠病（IBD）中的免疫原性。
在大多数评估疗效的纳入研究中，ADAbs的存在与疗效降低有关。疗效评估的方式多种多样，包括克罗恩病活动指数（CDAI）反应/缓解、梅奥反应、内镜下改善和治疗中断。在IFX的研究中，检测到ADAbs的患者达到并维持应答的比例一般低于未检测到ADAbs的患者（补充表7）。ADAbs对ADM也与疗效降低和反应消失有关，并伴有较高的继发治疗失败率；这些关联在一些研究中被证明是有统计学意义的（补充表8）。在一项研究26中，有报道称，ADAbs患者的ADM治疗中断率非常高（83.3%）（补充表8）。大多数检测方法在药物存在的情况下不检测ADAbs；由于药物浓度在下一次输液前刚刚好是最低的，所以这是最佳的取样时间。这可能是RCTs中ADAbs的形成率比观察性研究中低的原因之一，通常情况下，研究的时间点有限，在采样前没有足够的时间让药物浓度下降。然而，也有可能是观察性研究中使用的改进的检测技术，再加上选择反应消失的患者，导致ADAbs的检测水平高于RCTs。
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren："Immunogenicity of biologologics in inflammatory bowel disease"，Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Published online 2018 Jan 21.doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 2938303030.

以上只是希望根据研究论文中缺乏关于抗体是如何测量的信息，进行了知情的推测。那就是是否取了所有这些可能的值：抗原浓度、抗原-抗体复合物浓度、游离抗体和/或总抗体浓度。

抗原-抗体反应在实验室诊断中被广泛应用，包括免疫血液学。它是一种可逆的化学反应：
抗原+抗体 ⇄抗原-抗体复合物
连接抗原-抗体复合物的力不是强共价键，而是较弱的键，适当地命名为 “弱相互作用"。2007年10月; 5(4): 227-240. doi: 10.2450/2007.0047-07 PMCID: PMC2581910, PMID: 19204779

追逐野鹅。

有一点需要观察。英夫利西单抗与其他抗TNF药物有很大的不同，因为它们在属性上有很大的差异：

在RA患者中，按所示剂量和剂量表治疗的每种药物在稳态下的血清浓度的药代动力学模拟。 TNF拮抗剂免疫原性的临床后果包括获得性耐药和输液或注射部位反应。抗药抗体可与靶向药物形成多价复合物，导致药物快速清除和失活。应对策略包括增加剂量或加用免疫抑制治疗以减少抗体形成。对蛋白类药物的免疫原性的研究表明，嵌合体抗体一般比人源化抗体或人源化抗体的免疫原性更高。然而，对抗TNF药物的免疫原性进行比较是困难的，这主要是由于设计用于检测抗药物抗体的检测方法的灵敏度不同，以及药物本身的检测方法的干扰。 Jennifer L. Jones: "Are all anti-TNF agents the same?"，in: Peter M. Irving et al (Eds): "Clinical Dilemmas in Inflammatory Bowel Disease"，Wiley-Blackwell: Chichester，Hobokem 22011。