为什么有些病毒比较难做疫苗？

这是一个非常广泛的问题。如果要解决所有的问题，可能会导致答案太长。所以只能看一些例子。

既然前提是以水痘疫苗作为成功疫苗的例子开始，那么这个答案就从一个更成功的疫苗开始：

天花是最可怕的传染病，尤其是在18世纪的时候，天花的病毒似乎特别厉害。天花痘病毒作为病毒，其规模非常大，也很复杂，有许多相关的病毒感染动物，或多或少的类似于天花，其症状的特点是爆发性的丘疹、水疱和脓疱。天花痘病毒本身可分为两种不同的类型，一种是正常毒力的病毒（Variola major），另一种是减弱型的病毒（Variola minor）。最后一点很重要，因为它至少部分地解释了多年来天花病毒和疫苗（疫苗或牛痘病毒）之间的明显混淆，当时只是根据患者的临床症状或物种之间的传播尝试来区分；例如，人和牛之间的天花病毒。在当时，天花的 “病菌 "被认为是人与生俱来的，或者说几乎是这样，通过它从人的机体中 "疏散 "出来，表现为所谓的危机。 摘自赫尔维-巴金：《消灭天花的过程》。Edward Jenner and the First and the Only Eradication of a Human Infectious Disease”, Academic Press:

这段关于天花疫苗的历史，说明了研制疫苗所需的一些要点。我们需要了解病毒原体，了解人类的免疫反应，我们需要找到一种 “病毒原体的形式"，以引起可靠但相对温和的免疫反应，从而导致后来的免疫。

有不同的方法来达成这样的疫苗：

减毒活体（天花）–杀死的整个生物体（霍乱）–纯化的生物体蛋白或多糖（破伤风）–再配体（流感，活的和杀死的）–基因工程（乙型肝炎重组体）。"History of Vaccine Development"，Springer:

并不是所有这些方法都适用于所有病毒。有些病毒难以减弱，有些病毒难以在培养中生长，有些病毒的变化太快了，以至于成功的免疫反应确实导致了免疫力，但只对所使用的药剂，而对后来遇到的药剂不适用，几乎使获得的结果无效。

天花不仅规模大，而且随着时间的推移和宿主之间的变化相当稳定，因此人类的免疫系统可以获得免疫力，即使以非常相似且容易获得的牛痘为源头，也能获得所需的抗原—-四种变异型的正型病毒都赋予了交叉免疫力。

看 "不成功 "的一面，犀牛病毒

目前约有160种公认的人类犀牛病毒，它们根据其表面蛋白（血清型）的不同而不同。它们的性质是有细胞性的，是最小的病毒之一，直径约30纳米。….] 由于血清型之间几乎没有交叉保护，目前还没有针对这些病毒的疫苗。至少99种影响人类的人类鼻病毒的血清型已经被测序…..

意味着，如果对一种类型的病毒产生免疫力，理论上至少有160种以上的感染，而一个人的菜单上至少还有160种感染。另外，与clas-sical genetics不同的是，我们必须区分病毒适性的两个贡献：一个是与HIV在靶细胞中生长的能力有关，与任何免疫反应无关，另一个是反映免疫压力。 [………]

也许关于HIV在体内的最引人注目的事实是它非凡的复制率。与某些病毒（如水痘或疱疹）不同，HIV从不进入休眠或 "潜伏 "阶段，而是在感染的整个时间过程中不断地在体内繁殖。慢性期的PIT数量在1000万-1亿之间，周转时间为2-4天。HIV的变异率也很显著：它的变异率至少比含有DNA的真核生物至少高出5个数量级。20世纪90年代初，人们在试管中测量了这一比率，HIV在不朽的T细胞系中繁殖（同样，生物学家们更喜欢用拉丁文，把观察结果称为 "体外"，字面意思是在玻璃中），得出的平均数字是：每个基因组每个复制周期约有0.3个变化。

W. David Wick & Otto O. Yang: "身体里的战争："身体里的战争"。HIV与人类免疫系统之间的进化竞赛及对疫苗的影响》，Springer.New York: Heidelberg, 2013:

这是一个非常快的目标! 但他的前景并不像上述数字所暗示的那样严峻：

我们相信，每一种主要疾病最终都会有它的疫苗。然而，如果我们考虑到主要的传染病，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和疟疾，尽管经过多年的努力，花费了数十亿美元，牺牲了无数动物的生命，但仍然没有疫苗可以预防这些传染病。是什么阻碍了我们的胜利？

1. 目标病原体的遗传多样性。(在HIV和HCV等RNA病毒中，容易出错的RNA依赖性聚合酶产生准种群。此外，由于抗原漂移，流感疫苗需要每年重新配制一次）
2. 免疫原性和保护性之间的差异(许多HIV候选疫苗在临床前和阶段性试验中诱导出强烈的T细胞和B细胞反应，这些反应迄今未能与大规模试验中的保护性相关联)
3. 病媒还是免疫原，哪个重要？(虽然有效的疫苗可能需要是多价的，由多个等位基因组成的给定的多态抗原和/或来自保守区域的抗原，但递送载体至少和免疫原本身一样重要。该载体可调节先天性和适应性免疫，希望能使疫苗抗原引起正确的反应。)
4. 局部反应和全身反应之间的差异。(….在HIV疫苗设计中使用的载体中，具有粘膜倾向性的病毒载体，如腺病毒和流感病毒等，鉴于生殖器直肠粘膜是HIV传播的第一接触部位，因此特别有趣。大多数全身性疫苗不能引起粘膜反应，而粘膜递送抗原是否能诱导全身性免疫尚不确定） 5.婴儿接种疫苗，我们知道多少？(先天性免疫系统在十几岁时才达到完全的免疫能力，由于新生儿的适应性免疫在本质上向Th2型倾斜，因此，新生儿和婴儿对许多疫苗的免疫反应是次优的)
5. 免疫颠覆和免疫抑制。(疟原虫感染的红细胞在共培养的自体T细胞上具有惊人的诱导FOXP3+表达的能力，FOXP3+是高度抑制性调节性T细胞(Treg)的标志物，表明在体内广泛诱导不需要直接接触寄生虫)

李硕，Magdalena Plebanski等人。"Why the vaccines to HIV, HCV and Malaria have so far failed - challenges to develop vaccines against immunoregulating pathogens”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318